睡眠・覚醒は中枢神経系を持つ動物種に普遍的な現象であるが、その機能と制御メカニズムは、いまだ謎に包まれている。覚醒系を司る神経ペプチド「オレキシン」の20年にわたる研究により新しい睡眠学が展開され、近年では睡眠・覚醒のスイッチングを実行する神経回路や伝達物質が少しずつ解明されつつある。2014年、内因性覚醒系を特異的に抑える新しいタイプの不眠症治療薬として、オレキシン受容体拮抗薬が上市された。また、覚醒障害ナルコレプシーの根本病因がオレキシンの欠乏であることが判明しており、オレキシン受容体作動薬はナルコレプシーの病因治療薬、さらには種々の原因による過剰な眠気を抑制する医薬となることが期待されている。
　一方、睡眠覚醒調節の根本的な原理、つまり「眠気」（睡眠圧）の脳内での本態とはいったい何なのか、またそもそもなぜ睡眠が必要なのか等、睡眠学の基本課題は全く明らかになっていない。私たちはこのブラックボックスの本質に迫るべく、ランダムな突然変異を誘発したマウスを8,000匹以上作成し、脳波測定により睡眠覚醒異常を示す少数のマウスを選別して原因遺伝子変異を同定するという探索的アプローチを行なってきた。このフォワード・ジェネティクス研究の進展により、睡眠覚醒制御メカニズムの中核を担うと考えられる複数の遺伝子の同定に成功し、現在その機能解析を進めている。最近、フォワード・ジェネティクスによって同定されたSleepy変異マウスと断眠マウスの解析から、シナプス蛋白質の累積的リン酸化状態が睡眠圧の本態である可能性が提示された。

References:
Funato et al. Forward-genetics analysis of sleep in randomly mutagenized mice. Nature 539: 378-383, 2016
Wang et al. Quantitative phosphoproteomic analysis of the molecular substrates of sleep need. Nature 558: 435-439, 2018

略歴

柳沢 正史 （やなぎさわ まさし）
Masashi Yanagisawa, M.D., Ph.D.

International Institute for Integrative Sleep Medicine (WPI-IIIS), University of Tsukuba

学歴・職歴

1985年　筑波大学医学専門学群卒業
1988年　筑波大学大学院医学研究科 博士課程修了（医学博士）
1989年　筑波大学基礎医学系薬理学 講師
1991年　京都大学医学部第一薬理学 講師
1991年　テキサス大学サウスウェスタン医学センター 准教授 兼 ハワードヒューズ医学研究所 准研究員
1996年　同大学 教授 兼 同研究所 研究員 （2014年3月まで）
1998年　The Patrick E. Haggerty Distinguished Chair in Basic Biomedical Science, UTSW
2001年　 JST/ERATO「柳沢オーファン受容体プロジェクト」総括責任者（2007年3月まで）
2010年　内閣府 最先端研究開発支援プログラム（FIRST）中心研究者（2014年3月まで）
　　　　　筑波大学 教授兼任
2012年　文部科学省 世界トップレベル研究拠点プログラム 国際統合睡眠医科学研究機構（WPI-IIIS）機構長
2014年　テキサス大学サウスウェスタン医学センター 客員教授

学術関係受賞

1990年　茨城県科学技術振興財団　つくば賞
1997年　Robert J. and Claire Pasarow財団　Medical Research Award
1998年　国際腎臓学会　The Donald Seldin Award
1998年　米国薬理学会　The J. J. Abel Award
1998年　米国心臓学会　The Novartis Award
1998年　The Kilby Awards 財団　The Kilby Award
1999年　米国生化学・分子生物学会　The Amgen Award
2000年　ブレインサイエンス振興財団　塚原仲晃記念賞
2000年　東京テクノフォーラム21　ゴールドメダル賞
2001年　ノボノルディスク財団　The Jacobæus Award
2003年　米国科学アカデミー正会員に選出
2003年　Bristol-Myers Squibb Achievement Award in Cardiovascular Research
2006年　米国睡眠学会 Outstanding Scientific Achievement Award
2012年　The Ulf von Euler Lecture, Karolinska Institutet
2013年　日本心血管内分泌代謝学会 高峰譲吉賞
2015年　米国生理学会　The Walter B. Cannon記念賞
2016年　紫綬褒章
2016年 　認定NPO法人日本ホルモンステーション　松尾賞
2017年 　ベーリンガーインゲルハイム社　エルウィン・フォン・ベルツ賞　
2018年 　朝日新聞文化財団　朝日賞
2018年 　慶應義塾医学振興基金　慶應医学賞

主要論文

1) Yanagisawa, M., Kurihara, H., Kimura, S., Tomobe, Y., Kobayashi, M., Mitsui, Y., Yazaki, Y., Goto, K., Masaki, T. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature 332: 411-415, 1988
2) Sakurai, T., Yanagisawa, M,, Takuwa, Y., Miyazaki, H., Kimura, S., Goto, K., Masaki, T. Cloning of a cDNA encoding a non-isopeptide selective subtype of the endothelin receptor. Nature 348: 732-735, 1990
3) Xu, D., Emoto, N., Giaid, A., Slaughter, C., Kaw, S., deWit, D., Yanagisawa, M. ECE-1: A membrane-bound metalloprotease that catalyzes the proteolytic activation of big endothelin-1. Cell 78: 473-485, 1994
4) Baynash, A.G., Hosoda, K., Giaid, A., Richardson, J.A., Emoto, N., Hammer, R.E., Yanagisawa, M. Interaction of endothelin-3 with endothelin-B receptor is essential for development of epidermal melanocytes and enteric neurons. Cell 79: 1277-1285, 1994
5) Sakurai, T., Amemiya, A., Ishii, M., Matsuzaki, I., Chemelli, R.M., Tanaka, H., Williams, S.C., Richardson, J.A., Kozlowski, G.P., Wilson, S., Arch, JRS., Buckingham, R.E., Haynes, A.C., Carr, S.A., Annan, R.S., McNulty, D.E., Liu, W.S., Terrett, J.A., Elshourbagy, N.A., Bergsma, D.J., Yanagisawa, M. Orexins and orexin receptors: A family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior. Cell 92: 573-585, 1998
6) Chemelli, R.M., Willie, J.T., Sinton, C.M., Elmquist, J.K., Scammell, T., Lee, C., Richardson, J.A., Williams, S.C., Xiong, Y., Kisanuki, Y., Fitch, T.E., Nakazato, M., Hammer, R.E., Saper, C.B., Yanagisawa, M. Narcolepsy in orexin knockout mice: Molecular genetics of sleep regulation. Cell 98: 437-451, 1999
7) Ikeda, Y., Kumagai, H., Skach, A., Sato, M., Yanagisawa, M. Modulation of circadian glucocorticoid oscillation through adrenal opioid-CXCR7 signaling alters emotional behavior. Cell 155: 1323-1336, 2013.
8) Lee, I.T., Chang, A.S., Manandhar, M., Shan, Y., Fan, J., Izumo, M., Ikeda, Y., Motoike, T., Dixon, S., Seinfeld, E.J., Takahashi, S.J., Yanagisawa, M. Neuromedin S-Producing Neurons Act as Essential Pacemakers in the Suprachiasmatic Nucleus to Couple Clock Neurons and Dictate Circadian Rhythms. Neuron 85: 1086-1102, 2015.
9) Nagahara, T., Saitoh, T., Kutsumura, N., Irukayama-Tomobe, Y., Ogawa, Y., Kuroda, D., Gouda, H., Kumagai, H., Fujii, H., Yanagisawa, M., Nagase, H. Design and Synthesis of Non-Peptide, Selective Orexin Receptor 2 Agonists. J. Med. Chem. 58: 7931–7937, 2015.
10) Funato H., Miyoshi C., Fujiyama T., Kanda T., Sato M., Wang Z., Ma J., Nakane S., Tomita J., Ikkyu A., Kakizaki M., Hotta N., Kanno S., Komiya H., Asano F., Honda T., Kim J.S., Harano K., Muramoto H., Yonezawa T., Mizuno S., Miyazaki S., Connor L., Kumar V., Miura I., Suzuki T., Watanabe A., Abe M., Sugiyama F., Takahashi S., Sakimura K., Hayashi Y., Liu Q., Kume K., Wakana S., Takahashi J.S., Yanagisawa M. Forward genetic analysis of sleep in randomly mutagenized mice. Nature 539: 378-383, 2016
11) Ogawa, Y., Irukayama-Tomobe, Y., Murakoshi, N., Kiyama, M., Ishikawa, Y., Hosokawa, N., Tominaga, H., Uchida, S., Kimura, S., Kanuka, M., Morita, M., Hamada, M., Takahashi, S., Hayashi, Y., Yanagisawa, M. Peripherally administered orexin improves survival of mice with endotoxin shock. eLife DOI: 10.7554/eLife.21055, 2016
12) Nagase, H., Yamamoto, N., Yata, M., Ohrui, S., Okada, T., Saitoh, T., Kutsumura, N., Nagumo, Y., Irukayama-Tomobe, Y., Ishikawa, Y., Ogawa, Y., Hirayama, S., Kuroda, D., Watanabe, Y., Gouda, H., Yanagisawa, M. Design and Synthesis of Potent and Highly Selective Orexin 1 Receptor Antagonists with a Morphinan Skeleton and Their Pharmacologies. J. Med. Chem. 60: 1018–1040, 2017
13) Irukayama-Tomobe, Y., Ogawa, Y., Tominaga, H., Ishikawa, Y., Hosokawa, N., Ambai, S., Kawabe, Y., Uchida, S., Nakajima, R., Saitoh, T., Kanda, T., Vogt, K., Sakurai, T., Nagase, H., Yanagisawa, M. A non-peptide orexin type-2 receptor agonist ameliorates narcolepsy-cataplexy symptoms in mouse models. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 114: 5731-5736, 2017
14) Kaushik, M.K., Aritake, K., Imanishi, A., Kanbayashi, T., Ichikawa, T., Shimizu, T., Urade, Y., Yanagisawa, M. Continuous intrathecal orexin delivery inhibits cataplexy in a murine model of narcolepsy. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 115: 6046-6051, 2018
15) Wang, Z., Ma, J., Miyoshi, C., Li, Y., Sato, M., Ogawa, Y., Lou, T., Ma, C., Gao, X., Lee, C., Yang, X., Zhou, S., Hotta-Hirashima, N., Klewe-Nebenius, D., Ikkyu A., Kakizaki, M., Kanno, S., Cao, L., Peng, J., Yu, Y., Funato, H., Yanagisawa, M., Liu, Q. Quantitative phosphoproteomic analysis of the molecular substrates of sleep need. Nature 558: 435-439, 2018
16) Honda, T., Fujiyama, T., Miyoshi, C., Ikkyu, A., Hotta-Hirashima, N., Kanno, S., Mizuno, S., Sugiyama, F., Takahashi, S., Funato, H., Yanagisawa, M. A single phosphorylation site of SIK3 regulates daily sleep amounts and sleep need in mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, in press, 2018